Studio dell’Istituto Gaslini di Genova, in collaborazione con il Canada, permette di identificare 42 mutazioni non ereditate.
Uno studio congiunto tra Unità operativa complessa di Neurochirurgia dell’Istituto Gaslini di Genova e CHU Sainte-Justine Research Center di Montreal ha individuato nuovi geni responsabili della spina bifida. I risultati della ricerca sono stati pubblicati dalla rivista scientifica internazionale Journal of Medical Genetics. I ricercatori dei due centri hanno esaminato il Dna di bambini affetti e quello dei genitori sani di 43 famiglie mediante tecnologie di sequenziamento di nuova generazione, allo scopo di determinare l’impatto di mutazioni de novo, cioè non ereditate, che determinano una perdita di funzione della proteina. Il risultato è stato l’individuazione di 42 mutazioni de novo, di cui 5 a carico di geni che erano già noti come responsabili di queste patologie in modelli animali.
La patologia
La spina bifida, o mielomeningocele, è la forma più conosciuta di difetto del tubo neurale (Dtn). Il tubo neurale è la struttura embrionale da cui si sviluppano il cervello e il midollo spinale. Si tratta di un complesso gruppo di malformazioni che insorgono entro il 28° giorno dal concepimento, dovute a un difetto di chiusura del sistema nervoso centrale e delle strutture a esso strettamente connesse (cute, osso, meningi). La spina bifida, spesso definita spina bifida aperta, coinvolge la colonna vertebrale e, talvolta, il midollo spinale. Si può formare una tasca a livello della cute, che contiene solo le meningi (meningocele) o anche il midollo spinale (mielomeningocele). La sintomatologia associata alla spina bifida comprende la paralisi degli arti inferiori, l’incontinenza vescicale, l’idrocefalo, il ritardo psicomotorio e le deformità scheletriche. Queste malformazioni rappresentano una delle maggiori cause di mortalità e morbilità feto-neonatale, oltre che una delle patologie croniche più invalidanti che colpiscono l’infanzia. I difetti del tubo neurale sono causati da fattori genetici non ancora del tutto noti che interagiscono con fattori di natura ambientale, per lo più di origine materna.
Eccesso di mutazione
In particolare, i ricercatori hanno trovato un eccesso di mutazioni del gene SHROOM3 che codifica per una proteina essenziale per il corretto processo di chiusura del tubo neurale dell’embrione. I neurochirurghi dell’Istituto Gaslini, guidati da Armando Cama, direttore dell’Unità Operativa Complessa di Neurochirurgia, si occupano da anni del trattamento multidisciplinare di bambini affetti da questa grave disabilità, mentre i genetisti della stessa Unità operativa complessa con le dottoresse Valeria Capra, Patrizia De Marco e Elisa Merello, in collaborazione con la dottoressa Zoha Kibar di Montreal, hanno dedicato gli ultimi 20 anni alla comprensione delle cause genetiche della spina bifida. Quello del Gaslini, è l’unico Centro in Italia a svolgere ricerca sulla spina bifida. «Fino a oggi si è sempre detto che la spina bifida e i difetti del tubo neurale sono malattie multifattoriali — spiega Valeria Capra , coordinatrice del progetto — . Quindi una parte del rischio è sicuramente legata a tutto ciò che è l’ambiente , cioè tutto ciò che è lo stato metabolico della mamma e di ciò che la mamma assume durante le prime fasi del concepimento, più un contributo genetico. Il contributo genetico fino ad ora riguardava geni molto spesso trasmessi da uno dei genitori . Quelle che abbiamo identificato invece sono tutte mutazioni nuove e sicuramente le prime cinque sono patogenetiche, cioè decisive per la malattie, e se ne è individuato con precisione il ruolo».
In vista nuovi test di screening
Nonostante i progressi degli ultimi anni, rimane ancora molto da fare per identificare completamente i fattori di rischio genetici associati alla spina bifida, ma con le nuove tecnologie oggi a disposizione è auspicabile che i ricercatori siano in grado di arrivare a una risposta in modo molto più veloce, confrontando i dati di sequenziamento del Dna di ogni paziente con quelli prodotti in ampie popolazioni di soggetti con le stesse caratteristiche, identificando così i meccanismi comuni che ne sono alla base. «L’identificazioni di nuovi geni ci permetterà di chiarire, nel tempo, tutti i meccanismi biologici, ancora in gran parte sconosciuti, che portano all’insorgenza della spina bifida e per mettere a punto nuove e più mirate strategie di prevenzione primaria, mediante individuazione degli individui con più alto rischio dell’insorgenza di queste malformazioni», spiega Valeria Capra, coordinatrice del progetto. «La conoscenza delle basi genetiche della spina bifida permetterà la creazione di test di screening nella popolazione a rischio e nelle coppie fertili e ci auguriamo di poter inoltre individuare nuovi target terapeutici di prevenzione, oltre all’uso già efficace dell’acido folico», aggiunge.
L’importanza della prevenzione
Al di fuori delle famiglie a rischio, cioè quelle in cui magari è presente un nipote, un cugino lontano con questa patologia, per quanto riguarda le coppie sane l’unica cosa che si può fare a livello di prevenzione è l’assunzione dell’acido folico. «In Italia si può stimare che purtroppo solo il 30% delle donne assuma l’acido folico in modo corretto — sottolinea la ricercatrice — . Siamo ben lontani dalle popolazioni canadesi e statunitensi che ne fanno un ampio uso. Da noi non c’è la fortificazione dei cibi, cioè l’aggiunta di folato negli alimenti. Le donne prendono delle pastiglie ma dovrebbero farlo prima del concepimento e questo avviene percentualmente in pochi casi. Molto spesso la diagnosi di spina bifida, fatta con l’ecografia, è tardiva e le donne si sottopongono a interruzione di gravidanza» . Questo nonostante nel nostro Paese dal 2004 sia attivo il Network Italiano Promozione Acido Folico per la Prevenzione Primaria di Difetti Congeniti, coordinato dall’Istituto Superiore della Sanità (Iss) tramite il Centro Nazionale Malattie Rare (Cnmr), che ha emanato specifiche raccomandazioni — e preparato un opuscolo in 10 lingue straniere — per tutte le donne che desiderano avere un figlio, o che non ne escludono attivamente la possibilità, di assumere regolarmente, almeno un mese prima del concepimento e per tutto il primo trimestre della gravidanza, acido folico “puro”. «Per quanto ne sappiamo, l’indicazione all’assunzione di folati non viene data di routine — aggiunge Valeria Capra —. E una volta accertato lo stato di gravidanza non ha più senso assumere l’acido folico, perchè il tubo neurale si forma appunto alla 28a giornata, quindi molto precocemente».
Manca un Registro nazionale
In Europa, la frequenza è 5/10.000 nati (inclusi i nati vivi, i nati morti e le interruzioni di gravidanza secondarie alla diagnosi prenatale del difetto). L’incidenza di tali malformazioni in Italia è di 1 bambino affetto ogni 1500 nati. Non si conosce però il numero esatto di persone affette da spina bifida. «Purtroppo anche questa è un carenza — spiega Valeria Capra — , perché non esiste un registro nazionale delle persone vive con patologia e neppure delle gravidanze interrotte per questa patologia. L’andamento è sempre stato a onda: dopo un periodo in cui abbiamo avuto una diminuzione dell’incidenza perché la gente stava meglio e mangiava meglio, ora secondo me abbiamo ancora un picco forse dovuta all’immigrazione e a sacche di povertà».
Qualità della vita migliorata
Come spiega l’Associazione Spina Bifida Italia, vivere con la malattia non è facile, ma si può. «Per i bambini è un’incognita, per i ragazzi una sfida, per gli adulti un grande traguardo — dicono —. Ciascuna fase della vita ha le sue domande, i suoi perché; ci sono bisogni diversi, talvolta inquietudini, dubbi, sia nei ragazzi che nei loro genitori. Ma anche tanta speranza e voglia di lottare». Conferma Valeria Capra: «Si tratta di un gruppo di patologie estremamente complesse e quadri diversi perché della spina bifida riusciamo a fare la diagnosi prenatale mentre per i difetti cosiddetti chiusi la diagnosi è post natale , quindi molti sfuggono pur essendo altrettanti severi. C’è ancora molto da fare sia dal punto di vista della diagnostica che della comprensione ma rispetto a un tempo la qualità della vita dei pazienti è molto migliorata»
La patologia
La spina bifida, o mielomeningocele, è la forma più conosciuta di difetto del tubo neurale (Dtn). Il tubo neurale è la struttura embrionale da cui si sviluppano il cervello e il midollo spinale. Si tratta di un complesso gruppo di malformazioni che insorgono entro il 28° giorno dal concepimento, dovute a un difetto di chiusura del sistema nervoso centrale e delle strutture a esso strettamente connesse (cute, osso, meningi). La spina bifida, spesso definita spina bifida aperta, coinvolge la colonna vertebrale e, talvolta, il midollo spinale. Si può formare una tasca a livello della cute, che contiene solo le meningi (meningocele) o anche il midollo spinale (mielomeningocele). La sintomatologia associata alla spina bifida comprende la paralisi degli arti inferiori, l’incontinenza vescicale, l’idrocefalo, il ritardo psicomotorio e le deformità scheletriche. Queste malformazioni rappresentano una delle maggiori cause di mortalità e morbilità feto-neonatale, oltre che una delle patologie croniche più invalidanti che colpiscono l’infanzia. I difetti del tubo neurale sono causati da fattori genetici non ancora del tutto noti che interagiscono con fattori di natura ambientale, per lo più di origine materna.
Eccesso di mutazione
In particolare, i ricercatori hanno trovato un eccesso di mutazioni del gene SHROOM3 che codifica per una proteina essenziale per il corretto processo di chiusura del tubo neurale dell’embrione. I neurochirurghi dell’Istituto Gaslini, guidati da Armando Cama, direttore dell’Unità Operativa Complessa di Neurochirurgia, si occupano da anni del trattamento multidisciplinare di bambini affetti da questa grave disabilità, mentre i genetisti della stessa Unità operativa complessa con le dottoresse Valeria Capra, Patrizia De Marco e Elisa Merello, in collaborazione con la dottoressa Zoha Kibar di Montreal, hanno dedicato gli ultimi 20 anni alla comprensione delle cause genetiche della spina bifida. Quello del Gaslini, è l’unico Centro in Italia a svolgere ricerca sulla spina bifida. «Fino a oggi si è sempre detto che la spina bifida e i difetti del tubo neurale sono malattie multifattoriali — spiega Valeria Capra , coordinatrice del progetto — . Quindi una parte del rischio è sicuramente legata a tutto ciò che è l’ambiente , cioè tutto ciò che è lo stato metabolico della mamma e di ciò che la mamma assume durante le prime fasi del concepimento, più un contributo genetico. Il contributo genetico fino ad ora riguardava geni molto spesso trasmessi da uno dei genitori . Quelle che abbiamo identificato invece sono tutte mutazioni nuove e sicuramente le prime cinque sono patogenetiche, cioè decisive per la malattie, e se ne è individuato con precisione il ruolo».
In vista nuovi test di screening
Nonostante i progressi degli ultimi anni, rimane ancora molto da fare per identificare completamente i fattori di rischio genetici associati alla spina bifida, ma con le nuove tecnologie oggi a disposizione è auspicabile che i ricercatori siano in grado di arrivare a una risposta in modo molto più veloce, confrontando i dati di sequenziamento del Dna di ogni paziente con quelli prodotti in ampie popolazioni di soggetti con le stesse caratteristiche, identificando così i meccanismi comuni che ne sono alla base. «L’identificazioni di nuovi geni ci permetterà di chiarire, nel tempo, tutti i meccanismi biologici, ancora in gran parte sconosciuti, che portano all’insorgenza della spina bifida e per mettere a punto nuove e più mirate strategie di prevenzione primaria, mediante individuazione degli individui con più alto rischio dell’insorgenza di queste malformazioni», spiega Valeria Capra, coordinatrice del progetto. «La conoscenza delle basi genetiche della spina bifida permetterà la creazione di test di screening nella popolazione a rischio e nelle coppie fertili e ci auguriamo di poter inoltre individuare nuovi target terapeutici di prevenzione, oltre all’uso già efficace dell’acido folico», aggiunge.
L’importanza della prevenzione
Al di fuori delle famiglie a rischio, cioè quelle in cui magari è presente un nipote, un cugino lontano con questa patologia, per quanto riguarda le coppie sane l’unica cosa che si può fare a livello di prevenzione è l’assunzione dell’acido folico. «In Italia si può stimare che purtroppo solo il 30% delle donne assuma l’acido folico in modo corretto — sottolinea la ricercatrice — . Siamo ben lontani dalle popolazioni canadesi e statunitensi che ne fanno un ampio uso. Da noi non c’è la fortificazione dei cibi, cioè l’aggiunta di folato negli alimenti. Le donne prendono delle pastiglie ma dovrebbero farlo prima del concepimento e questo avviene percentualmente in pochi casi. Molto spesso la diagnosi di spina bifida, fatta con l’ecografia, è tardiva e le donne si sottopongono a interruzione di gravidanza» . Questo nonostante nel nostro Paese dal 2004 sia attivo il Network Italiano Promozione Acido Folico per la Prevenzione Primaria di Difetti Congeniti, coordinato dall’Istituto Superiore della Sanità (Iss) tramite il Centro Nazionale Malattie Rare (Cnmr), che ha emanato specifiche raccomandazioni — e preparato un opuscolo in 10 lingue straniere — per tutte le donne che desiderano avere un figlio, o che non ne escludono attivamente la possibilità, di assumere regolarmente, almeno un mese prima del concepimento e per tutto il primo trimestre della gravidanza, acido folico “puro”. «Per quanto ne sappiamo, l’indicazione all’assunzione di folati non viene data di routine — aggiunge Valeria Capra —. E una volta accertato lo stato di gravidanza non ha più senso assumere l’acido folico, perchè il tubo neurale si forma appunto alla 28a giornata, quindi molto precocemente».
Manca un Registro nazionale
In Europa, la frequenza è 5/10.000 nati (inclusi i nati vivi, i nati morti e le interruzioni di gravidanza secondarie alla diagnosi prenatale del difetto). L’incidenza di tali malformazioni in Italia è di 1 bambino affetto ogni 1500 nati. Non si conosce però il numero esatto di persone affette da spina bifida. «Purtroppo anche questa è un carenza — spiega Valeria Capra — , perché non esiste un registro nazionale delle persone vive con patologia e neppure delle gravidanze interrotte per questa patologia. L’andamento è sempre stato a onda: dopo un periodo in cui abbiamo avuto una diminuzione dell’incidenza perché la gente stava meglio e mangiava meglio, ora secondo me abbiamo ancora un picco forse dovuta all’immigrazione e a sacche di povertà».
Qualità della vita migliorata
Come spiega l’Associazione Spina Bifida Italia, vivere con la malattia non è facile, ma si può. «Per i bambini è un’incognita, per i ragazzi una sfida, per gli adulti un grande traguardo — dicono —. Ciascuna fase della vita ha le sue domande, i suoi perché; ci sono bisogni diversi, talvolta inquietudini, dubbi, sia nei ragazzi che nei loro genitori. Ma anche tanta speranza e voglia di lottare». Conferma Valeria Capra: «Si tratta di un gruppo di patologie estremamente complesse e quadri diversi perché della spina bifida riusciamo a fare la diagnosi prenatale mentre per i difetti cosiddetti chiusi la diagnosi è post natale , quindi molti sfuggono pur essendo altrettanti severi. C’è ancora molto da fare sia dal punto di vista della diagnostica che della comprensione ma rispetto a un tempo la qualità della vita dei pazienti è molto migliorata»
Testo a cura di Ruggiero Corcella
Articolo interamente tratto da http://www.corriere.it/salute/
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